Au niveau mondial, 660 millions de sujets sont contaminés par le papillomavirus (HPV) tous types confondus, et les infections par HPV oncogènes sont à l’origine de 5 à 10 % de tous les cancers. Il s’agit le plus souvent de carcinomes épidermoïdes de la sphère génitale chez la femme, de l’anus, du pénis et de la sphère ORL en particulier, de l’oropharynx (amygdales et base de la langue). Ces cancers ORL liés au HPV, dont la prévalence est en augmentation nette, surviennent chez des patients souvent plus jeunes, autour de 40 ans, qui pour l’instant sont traités selon le même mode que ceux ayant une tumeur liée à une intoxication alcoolo-tabagique.
La vaccination thérapeutique, qui fait l’objet de nombreuses recherches depuis plusieurs années, a été développée dans ce contexte. Il avait jusqu’alors été possible de démontrer l’efficacité de ce concept dans des cancers à des stades précoces, mais pas dans des cancers avérés. À cet égard, la voie d’administration du vaccin pourrait être un facteur important pour optimiser l’efficacité de ces vaccins. Comme l’explique le Pr Éric Tartour (Paris), « les cancers liés aux HPV concernent des sites muqueux et il est établi que la réponse immunitaire dans les muqueuses n’est pas la même que dans le sang.Pour éliminer une lésion muqueuse, il est de ce fait logique de chercher à induire une réponse immunitaire locale dans la muqueuse. Ainsi, sur le modèle du vaccin contre la poliomyélite, plus efficace par voie orale que parentérale, nous avons évalué l’efficacité d’un vaccin administré par voie nasale pour traiter des tumeurs ORL ».
L’intérêt de cette approche a été confirmé dans des études précliniques sur un modèle murin, avec greffe orthotopique sous la langue de tumeurs qui expriment les protéines virales E6 et E7 d’HPV. « Lorsque le vaccin est administré par voie sous-cutanée, la réponse immunitaire au niveau sanguin est bonne, mais pas la réponse locale, qui n’aboutit à une régression tumorale que dans 20 % des cas. Mais, si ce même vaccin est administré par voie nasale, la réponse immunitaire locale est bonne et la guérison est obtenue dans 90 % des cas (1) ».
Les tests de toxicité constituent la prochaine étape du développement de ce vaccin, avant son évaluation en clinique. « Les mécanismes sous-tendant la plus grande efficacité de la voie intranasale ont pu être analysés grâce au développement d’outils spécifiques. Ceci a permis de mettre en évidence une plus grande infiltration de lymphocytes T cytotoxiques au site de la tumeur », poursuit la Pr Cécile Badoual (Paris), avant de préciser que d’autres équipes travaillent sur des vaccins muqueux administrés par voie vaginale avec, là aussi, des résultats meilleurs que par voie sous-cutanée.
Moduler le micro-environnement
Une autre piste de recherche concerne le micro-environnement de la tumeur, qui représente une cible potentielle pour renforcer l’efficacité de la vaccination. « Dans les cancers liés au HPV, le micro-environnement présente des particularités inhérentes à l’immunosuppression secondaire à l’infection virale antérieure », rapporte la Pr Badoual. « Sur la base de constat, nous avons testé, sur un modèle murin de cancer ORL, des vaccinations combinées à des molécules levant l’immunosuppression. Notamment, l’association vaccination-anticorps anti-PDL1 (le ligand de PD1) paraît plus efficace que l’administration d’anticorps anti-PDL1 seule (2) ».
D’autres travaux portent sur les voies de routage des lymphocytes au niveau des muqueuses, après vaccination par voie nasale ou encore sur l’impact de la vaccination intranasale sur la muqueuse génitale. « Il a déjà été possible d’obtenir des anticorps au niveau du col de l’utérus, l’objectif est d’induire la présence de lymphocytes cytotoxiques », précise le Pr Tartour (3).
D’après un entretien avec les Prs Cécile Badoual et Éric Tartour, INSERM U970 PARCC. Équipe 10 Immunothérapie et traitement anti-angiogénique en pathologie cancérologique. Université Paris Descartes, en collaboration avec les services d’immunologie biologique et d’anatomopathologie de l’hôpital européen Georges Pompidou.
(1) Sandoval Federico et al. Sci Transl Med 2013;5;172:172ra20
(2) Badoual Cécile et al. Cancer Res 2013;73:128-38
(3) Nizard Mevyn et al. Hum Vaccin Immunother 2014;108:2175-87
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