ESC 2014 : résultats très concluants pour un anticorps monoclonal, successeur des statines

Présentés en hotline lors du congrès de l’European Society of Cardiology qui se tient actuellement à Barcelone, les résultats d’un programme d’essais cliniques réalisé avec un anticorps monoclonal dirigé contre la PCSK9, l’un des premiers représentants d’une nouvelle classe de médicaments hypocholestérolémiants, viennent de stimuler la communauté cardiologique. Les quatre premières études de phase III – ODYSSEY COMBO II, ODYSSEY FH I, ODYSSEY FH II et ODYSSEY LONG TERM – de phase III sont positives et concordantes. Selon les auteurs qui se sont succédé, le traitement biologique permettait à une majorité de patients ne répondant pas aux statines d’atteindre l’objectif thérapeutique de moins de 1,81 mmol/L (0,70 g/l ). Les baisses moyennes observées s’échelonnent entre 1 et 2 millimoles par litre, soit une diminution de moitié de la cholestérolémie de patients pourtant déjà traités.

Formes familiales hétérozygotes

Les trois types de malades concernés par cette nouvelle classe d’hypolipémiants, sont les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygotes, les intolérants aux statines et les patients à haut risque qui restent au-dessus de 1,81 mmol/L malgré une dose maximale de statines. « Les formes familiales hétérozygotes constituent certainement la catégorie de patients pour lesquels on peut espérer une indication non discutable. Ils sont l’élément clé du dossier », explique le Dr Michel Farnier (clinique Point médical, Dijon) venu présenter les résultats d’ODYSSEY FH 1 et d’ODYSSEY FH 2.

Un taux de cholestérol divisé par deux

Ces deux études en double aveugle, aux designs identiques, ont rassemblé 735 malades atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Un premier groupe de 490 patients recevait 75 mg d’alirocumab toutes les 2 semaines sous la forme d’une auto-injection, et l’on administrait un placebo aux 245 autres patients. La dose était haussée à 150 mg chez les patients dont le taux de LDL-cholestérol restait au-dessus de 1,81 mmol/L 8 semaines après l’initiation du traitement. Au bout de 52 semaines, les concentrations sanguines de LDL-cholestérol avaient peu évolué dans les groupes placebo : 4 mmol/L dans FH I et 3,7 mmol/L dans FH II. En revanche, les taux s’étaient effondrés dans les groupe traités : 1,9 mmol/L dans FH I et 1,7 mmol/L dans FH II. Au bout de 24 semaines, les taux moyens de cholestérol des patients sous alirocumab avaient baissé de 48,8 % dans l’étude FH I et de 48,7 % dans l’étude FH I, alors qu’elle avait légèrement augmenté dans les groupes placebo (+ 9,1 % et + 2,8 % respectivement). « Ces résultats sont d’autant plus impressionnants que 55 à 65 % des patients recrutés recevaient en plus de l’ézétimibe », complète Michel Farnier. « Une telle baisse chez des patients déjà très bien suivis est incroyable », a commenté pour sa part le Dr Thomas Felix Lüscher qui occupe la chair de cardiologie à l’hôpital universitaire de Zurich.

Des événements cardiovasculaires plus rares

Rassemblant plus de 2 300 patients, la dernière étude de phase III de la journée, ODYSSEY LONG TERM, a non seulement la plus grosse population, mais aussi le suivi le plus long. Outre une efficacité comparable aux trois autres étude, cet essai a montré que le risque d’incident cardiovasculaire majeur était divisé par deux dans le groupe sous alirocumab : 1,5  % après 21 mois de traitement contre 3 % dans le groupe placebo (p ‹ 0,001). Concernant l’observance, les auteurs se sont dits « surpris » de l’acceptabilité des patients face à la perspective d’une auto-injection toutes les deux semaines.

Entre les mains des agences

A la fin de l’année, tous les résultats de phase III de l’évolocumab et de l’alirocumab seront connus, et l’Agence européenne du médicament (EMA) ainsi que la Food and Drug Administration américaine vont pouvoir se pencher sur les demandes d’autorisations de mise sur le marché de ces deux molécules. « Vu le profil de sécurité des statines, il n’y a que chez les patients qui ne les tolèrent pas que ces molécules pourront être considérées comme des alternatives, estime Michel Farnier, ce qui serait intéressant en revanche, sachant que les statines agissent aussi sur PCSK9, serait de voir si l’on ne peut pas réduire les doses de statines chez les patients à haut risque et obtenir le même bénéfice en ajoutant un inhibiteur de la PCSK9. »