Les espoirs thérapeutiques

récentes ont décrit des mutations de WNT1 chez ces patients. Le modèle murin de cette mutation a été généré et l’effet de l’activation de la voie Wnt a été évalué par inhibition de la sclérostine (1). Dans ce modèle, l’administration d’anticorps anti-sclérostine réduit le taux de fractures, de 90 % (placebo) à 12,5 % (traitement actif). Le volume osseux trabéculaire et cortical est augmenté. La résistance biomécanique du fémur et le contenu minéral osseux sont aussi améliorés. Ce traitement est une perspective prometteuse dans l’ostéogénèse imparfaite. Cet anticorps est en cours de phase 3 dans l’ostéoporose post-ménopausique chez la femme.

CNP modifié dans l’achondroplasie

L’achondroplasie est la forme la plus fréquente de nanisme, due à une mutation du récepteur du FGF de type 3 (FGFR3) qui bloque la différenciation et l’activité métabolique des chondrocytes via une signalisation dépendante de MAP kinase. Cette voie est inhibée par le C-type natriuretic peptide (CNP), et le vosoritide, CNP modifié pour augmenter sa demi-vie, a démontré son efficacité dans des modèles précliniques. Un essai de recherche de dose a été conduit sur 6 mois chez des enfants atteints d’achondroplasie âgés de 4,5 à 13 ans. La dose la plus élevée (15 µg/kg/j en sous-cutanée) a permis une vitesse de croissance de 2,6 cm par an, soit une amélioration de 50 %. La tolérance du traitement est bonne, les principaux effets secondaires sont des réactions aux sites d’injections, des céphalées et des hypotensions transitoires (2).

L’hypophosphatasie est une maladie invalidante liée à un défaut d’activité de la phosphatase

alcaline. La promesse d’un traitement enzymatique substitutif se concrétise. L’asfotase-α, molécule de fusion de la phosphatase alcaline humaine, a été couplée à une séquence deca-aspartate de haute affinité pour le tissu osseux. Elle a fait la preuve de son efficacité avec amélioration de l’espérance de vie dans les formes périnatale et infantile sévères. Dans l’extension à 5 ans de l’étude de phase 2, chez 13 enfants de 5 à 12 ans (3), l’injection sous-cutanée d’asfotase-α améliore la minéralisation osseuse visible à la radiographie, permettant un retour à la normal chez presque tous les patients. Cette amélioration est visible dès 6 mois de traitement et prolongée à 5 ans. Ce traitement a également un effet positif sur les tests fonctionnels, dès 6 mois. Il est globalement bien toléré, en dehors de réactions bénignes aux sites d’injections.

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) est une maladie rare entraînant de multiples ossifications

hétérotopiques des tissus mous. Une mutation a été découverte dans le récepteur de l’activine (ACVR1R206H), qui agit physiologiquement comme un antagoniste de la bone morphogenetic protein (BMP-1). Un modèle murin de cette mutation a été généré pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les ossifications hétérotopiques (4). Chez ces souris, les auteurs ont démontré que la mutation du récepteur

entraînait une modification de l’action du ligand (activine A) qui, au lieu d’être antagoniste, devenait agoniste de la voie BMP. C’est la première fois qu’on observe ce phénomène de commutation d’effet d’un ligand par une mutation sur un récepteur. De plus, chez ces souris, l’administration d’anticorps anti-activine A permettait de diminuer considérablement les ossifications hétérotopiques. Ce traitement apparaît donc comme un espoir thérapeutique pour les patients atteints et porteurs de cette mutation. Beaucoup d’interrogations persistent notamment sur les mécanismes déclencheurs des crises d’ossification qui ne sont à ce jour pas connus.